Toksyna botulinowa w migrenie przewlekłej


Jad kiełbasiany wytwarzany przez bakterie Clostridium botulinum jest niezwykle silną trucizną. Jednak ludzkość nauczyła się wykorzystywać mechanizm jego działania do zupełnie innych celów: neurotoksyna botulinowa typu A (BoNT-A) spopularyzowana przez nienaturalnie gładkie czoła celebrytek znajduje też zastosowanie w leczeniu chorób, a jednym z najbardziej interesujących przykładów takiego jej wykorzystania jest leczenie migren przewlekłych. Odkrycie było przypadkowe: część pacjentek specjalistów medycyny estetycznej zgłaszała zmniejszenie migren po zabiegach z użyciem BoNT-A. Temat zaczęto zgłębiać, aż przeprowadzono przed kilku laty badanie PREEMPT (Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy). Udowodniono w nim, że ostrzykiwanie BoNT-A określonych punktów głowy i szyi przynosi znaczące zmniejszenie liczby dni z bólem u 70% chorych na migreny przewlekłe. Jednak ze względu na cenę leku BoNT-A stosowana jest głownie u osób, u których nie powiodło się leczenie co najmniej 3 lekami profilaktycznymi lub z innych powodów nie można podawać profilaktyki doustnej.

Mechanizm działania BoNT-A nie został dotychczas poznany. Spekuluje się, że powoduje on hamowanie wydzielania neuroprzekaźników w neuronach odpowiedzialnych za odczuwanie bólu. W ten sposób redukowana jest aktywność nociceptorów (receptorów bólu) w oponach mózgowych.

Aby rzetelnie zakwalifikować chorego do leczenia BoNT-A oraz właściwie monitorować postępy leczenia najlepiej wykorzystać prowadzony przez pacjenta dzienniczek bólu głowy. Wspomaga on postawienie rozpoznania migreny przewlekłej oraz pozwala wykazać, czy chory dobrze odpowiada na leczenie.

Sposób podawania BoNT-A opisany w badaniu PREEMPT jest bardzo rygorystyczny: podawanych jest łącznie 155 jednostek leku podskórnie, w okolicy 7 grup mięśni głowy i szyi. Celem tego postępowania jest dotarcie toksyny w pobliże zakończeń czuciowych nerwów trójdzielnych, potylicznych oraz części nerwów odcinka szyjnego kręgosłupa. Lek wstrzykiwany jest w okolicę:

  • mięśni marszczących brwi (2 punkty);
  • mięśnia podłużnego nosa (1); 
  • mięśnia czołowego (4);
  • mięśni skroniowych (4);
  • mięśni potylicznych (6);
  • mięśni czworobocznych (6);
  • okolicę podpotyliczną (4).

Łącznie wykonuje się 31 wstrzyknięć. Modyfikacją tego schematu może być podanie dodatkowych 40 jednostek w najbardziej bolesne regiony mięśnia skroniowego, potylicznego i czworobocznego wg zasady „podążania za bólem”. Do zabiegu wykorzystuje się bardzo cienkie igły i niewielkie dawki leku, co zmniejsza dyskomfort odczuwany przez chorego.

Pierwsze efekty terapeutyczne mogą pojawić się w kilka dni lub tygodni po zabiegu. Należy przy tym zaznaczyć, że celem nie jest wyleczenie z migren, a raczej zmniejszenie o co najmniej połowę liczby ataków. Ten cel po pierwszym podaniu osiąga połowa chorych. Aby utrzymać efekt terapeutyczny dawki powtarzane są co 12 tygodni. Po drugiej i trzeciej serii odsetek odpowiadających chorych dochodzi do 70%. Zasadniczo zatem wszyscy pacjenci powinni otrzymać trzy serie leku. 30% osób, które nie reagują na tę metodę, nie powinna otrzymywać kolejnych serii leku. U odpowiadających chorych zabiegi powtarza się co 12 tygodni, aż do przejścia migreny przewlekłej do postaci epizodycznej lub całkowitego ustąpienia bólów. Gdy po leczeniu ataki następują bardzo rzadko, można wydłużyć odstępy miedzy seriami do 6 miesięcy. Najlepsze rokowanie mają chorzy, u których migrena przewlekła trwa krócej niż rok, oraz osoby o mniejszej liczbie ataków w miesiącu.

U niewielkiej części pacjentów BoNT-A traci z czasem swą efektywność. Prawdopodobnie jest to efektem wytworzenia przez organizm pacjenta przeciwciał neutralizujących toksynę botulinową. Oznaką wytwarzania przeciwciał przez chorego może być brak relaksacji mięśni po próbnym ostrzyknięciu mięśni czoła. Inną przyczyną, dla której BoNT-A przestaje działać może być naturalna fluktuacja migren, ale także pojawienia się innej choroby – dlatego tacy chorzy wymagają ponownej oceny przez specjalistę leczenia bólów głowy.

Najczęstszymi powikłaniami leczenia są:
  • bóle szyi (4,6%);
  • osłabienie mięśni (3,9%);
  • opadanie powieki (2,9%);
  • wzmożone napięcie mięśni (2,2%);
  • ból w miejscu wkłucia (2%).
Czasowe zaburzenie funkcji mięśni może przybierać formę opadającej powieki lub innego zaburzenia symetrii twarzy. W takich sytuacjach niekiedy zmniejszana lub pomijana jest dawka wstrzykiwana w dotknięte tym powikłaniem mięśnie. Co istotne, nie obserwowano atrofii mięśni zgłaszanej przy niektórych innych procedurach z użyciem toksyny botulinowej. 

Przeciwwskazania obejmują:

  • ciążę;
  • wiek przed 18 rokiem życia (choć obecnie toczą się badania u dzieci);
  • choroby nerwowo-mięsniowe, tj. miastenia;
  • nadwrażliwość na składniki leku;
  • zakażenia skóry w miejscu podawania leku. 

Względne przeciwwskazania to:

  • obwodowe neuropatie ruchowe;
  • choroba neuronu ruchowego;
  • leczenie zmniejszające przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (gł. antybiotyki aminoglikozydowe i tetracykliny).

Na rynku dominuje neurotoksyna botulinowa typu A, ale tylko jeden jej preparat (Botox) ma rejestrację w profilaktyce migren przewlekłych. Poza Polską dostępne są również preparaty toksyny typu B, której skuteczność w migrenach została potwierdzona, choć głównie badaniami o znacznie mniejszej wadze. Prawdopodobnie toksyna typu B zaczyna działać nieco szybciej, ale za to krócej niż typ A. Być może ten typ leku znajdzie zastosowanie u chorych wytwarzających przeciwciała przeciw typowi A.

Inne bóle głowy
Dowody na skuteczność BoNT-A w innych bólach głowy niż migrena przewlekła są dość skąpe:

  • W migrenie epizodycznej nie odnotowano wyraźnych korzyści. Część autorów sugeruje jednak, że BoNT-A może znaleźć zastosowanie w podgrupie chorych z migreną epizodyczną o większej częstości ataków (8-14 w miesiącu).
  • Napięciowe bóle głowy prawdopodobnie nie odpowiadają na BoNT-A, jednak istnieje kilka badań sugerujących skuteczność tej metody, szczególne w podgrupach chorych z podwyższonym napięciem mięśni karku oraz z bólem opisywanym jako „ściskający”.
  • Zaburzeniach stawu skroniowo żuchwowego. Małe badanie wykazało skuteczność BoNT-A w redukcji bólu głowy związanego z bruksizmem (zaciskaniem /  zgrzytaniem zębami podczas snu).
Wytyczne postępowania wg Europejskiej Federacji Bólów Głowy
1. Lek ten jest skuteczny i bezpieczny w migrenie przewlekłej. 
2. Powinien być stosowany wśród chorych, u których niepowodzeniem zakończyło się leczenie 2 lub 3 innymi metodami profilaktycznymi.
3. Wśród chorych z bólami głowy z nadużywania leków należy najpierw zastosować detoksyfikację, a następnie zastosować toksynę botulinową, choć odwrotna kolejność też jest akceptowalna.
4. Wstrzyknięcia należy wykonywać według protokołu PREEMPT. Technika „podążania za bólem” powinna być stosowana u osób, które nie odpowiadają na standardową liczbę iniekcji.
5. Leczenia należy zaprzestać gdy nie uzyskano poprawy po 2-3 cyklach. Za poprawę uznaje się co najmniej 30% zmniejszenie liczby dni z bólem.
6. Ocena efektów dokonywana jest na podstawie dziennika bólu głowy. Można zaprzestać podawania toksyny, gdy liczba dni z bólem w miesiącu spada poniżej 10 w 3 kolejnych miesiącach.
Większość z powyższych zaleceń jest konsensusem ekspertów, a nie wytycznymi opartymi na dowodach naukowych.

Więcej

Insights into the Functional Anatomy Behind the PREEMPT Injection Paradigm: Guidance on Achieving Optimal Outcomes. Blumenfeld AM, Silberstein SD, Dodick DW, Aurora SK, Brin MF, Binder WJ. Headache. 2017 May;57(5):766-777.
OnabotulinumtoxinA in chronic migraine: predictors of response. A prospective multicentre descriptive study. Domínguez C, Pozo-Rosich P, Torres-Ferrús M, Hernández-Beltrán N, Jurado-Cobo C, González-Oria C, Santos S, Monzón MJ, Latorre G, Álvaro LC, Gago A, Gallego M, Medrano V, Huerta M, García-Alhama J, Belvís R, Leira Y, Leira R. Eur J Neurol. 2017 Nov 24.
Long-term study of the efficacy and safety of OnabotulinumtoxinA for the prevention of chronic migraine: COMPEL study. Blumenfeld AM, Stark RJ, Freeman MC, Orejudos A, Manack Adams A. J Headache Pain. 2018 Feb 5;19(1):13.
Praktyczne aspekty leczenia migreny przewlekłej toksyną botulinową typu A. Boczarska-Jedynak M., Sławek J. Pol. Przegl. Neurol 2017;13(4):189-198.
Guideline on the use of onabotulinumtoxinA in chronic migraine: a consensus statement from the European Headache Federation. Bendtsen L, Sacco S, Ashina M, Mitsikostas D, Ahmed F, Pozo-Rosich P, Martelletti P. J Headache Pain. 2018 Sep 26;19(1):91.

Konflikt interesów
W tym przypadku wydaje mi się stosownym, aby zaznaczyć, że nie otrzymywałem i nie otrzymuję żadnych honorariów, wynagrodzeń ani innych korzyści materialnych od producentów oraz dystrybutorów preparatów zawierających toksynę botulinową.

dr med. Marcin Straburzyński

Dodaj komentarz